سارا 34 ساله است. او چهار سال است که برای باردار شدن تلاش می کند و دو سال آخر را صرف درمان IVF کرده است. هر دو انتقال جنین ناموفق بود.

این دو جنین قبلاً آزمایشات ژنتیکی دقیق قبل از لانه گزینی را انجام داده بودند. تجزیه و تحلیل کاریوتیپ کروموزوم های کاملا طبیعی را نشان داد. مانیتورینگ اولتراسوند حول تخمک گذاری نشان داد که آندومتر او به ضخامت مورد انتظار یعنی 9 میلی متر رسیده است. سطح استرادیول و پروژسترون او نیز در محدوده مرجع معمول باقی ماند. ارزیابی های معمول باروری هیچ ناهنجاری آشکاری پیدا نکرد و هیستروسکوپی هیچ پولیپ یا چسبندگی را نشان نداد.

سپس متخصص تولید مثل او آزمایش ژن متابولیسم فولات را پیشنهاد کرد.

در این گزارش آمده است: ژنوتیپ MTHFR c.677C>T: TT. c.1298A>C: ژنوتیپ AC.

سارا نمی توانست حروف و اعداد را معنی کند. دکتر او توضیح داد که این الگو ممکن است به این معنی باشد که مسیر متابولیک فولات او تنها با حدود 30 درصد کارایی طبیعی کار می کند. برای سال‌ها، او هر روز 0.4 میلی‌گرم اسید فولیک معمولی مصرف می‌کرد.

با نگاهی به گذشته، مشکل ممکن است در سطح مولکولی پنهان شده باشد که او هرگز فکر نمی کرد آن را بررسی کند.

مطالعه 2016 منتشر شده در *Human Genetics* بخشی از توضیح را ارائه می دهد.چرا یک جنین کروموزومی طبیعی هنوز هم توانایی خود را برای کاشت از دست می دهد؟?

تیم تحقیقاتی بر روی دو پلی مورفیسم رایج در ژن **MTHFR** تمرکز کردند. آنها 138 بیمار تحت درمان کمک باروری و 161 فرد کنترل بارور را انتخاب کردند. نمونه‌ها شامل افرادی با اصل و نسب اروپایی و همچنین افرادی با پیشینه آفریقای شمالی و آسیای جنوب شرقی بودند. این ترکیب قومی گسترده به داده ها پایه قوی تری داد.

یافته ها به جهت روشنی اشاره کردند.

ژنوتیپ MTHFR c.1298A>C مادری به طور قابل توجهی بر شانس بارداری تأثیر گذاشت. ژنوتیپ‌های MTHFR هر دو والدین می‌توانند مستقیماً بر تشکیل جنین‌های آنیوپلوئید تأثیر بگذارند.

در میان بیماران نابارور، محققان همچنین یک الگوی غیرمعمول پیدا کردند. در بیمارانی که سابقه شکست لانه گزینی جنین یا سقط جنین داشتند، پلی مورفیسم MTHFR c.677C>T انحراف قابل توجهی از تعادل هاردی واینبرگ نشان داد. در ژنتیک جمعیت، این نوع انحراف اغلب نشان می‌دهد که ژنوتیپ‌های خاصی توسط نوعی فشار انتخاب بیولوژیکی در یک گروه خاص شکل می‌گیرند.

یافته مهم تر بر روی خود کاشت متمرکز بود.

آلل 677T تأثیر قابل توجهی بر پتانسیل لانه گزینی جنین های کروموزومی نرمال داشت. این یافته شکافی را که پزشکان مدت‌ها مشاهده کرده بودند پر کرد.

جنین ممکن است تعداد کروموزوم های مناسبی داشته باشد. با این حال، در لحظه تماس با آندومتر، ممکن است فعالیت بیولوژیکی لازم برای ادامه رشد را از دست بدهد.

چگونه کاهش فعالیت آنزیم باعث ایجاد یک واکنش زنجیره ای میکروسکوپی می شود

ژن MTHFR دستورالعمل هایی را برای ساخت متیلن تتراهیدروفولات ردوکتاز ارائه می دهد. این آنزیم در مرکز مسیر متابولیک فولات قرار دارد.

پس از ورود اسید فولیک به بدن، نمی توان از آن به طور مستقیم استفاده کرد. باید یک سری مراحل پیچیده تبدیل را طی کند. آنزیم MTHFR در آخرین و حیاتی ترین مرحله قرار دارد.

هنگامی که جهش های چند شکلی رخ می دهد، کارایی این مرحله می تواند به شدت کاهش یابد. در افراد با ژنوتیپ c.677C>T TT، فعالیت آنزیم MTHFR ممکن است تنها حدود 30 درصد از سطح طبیعی باشد. اگر یک جهش c.1298A>C نیز وجود داشته باشد، از دست دادن فعالیت آنزیم می تواند حتی بیشتر شود.

خط مونتاژ کارخانه ای را در نظر بگیرید که مهم ترین ماشین آن خیلی کند کار می کند. مواد خام در بالادست انباشته می‌شوند، در حالی که محصولات نهایی مورد نیاز پایین دست کم‌اند.

توسعه جنینی یک پروژه میکروسکوپی به شدت نیازمند منابع است. تقسیم سریع سلولی به مقادیر زیادی پورین و پیریمیدین برای ساختن DNA جدید نیاز دارد. کنترل بیان ژن برای متیلاسیون DNA به گروه های متیل بستگی دارد. این فرآیندها به شدت به محصول نهایی تولید شده از طریق فعالیت MTHFR متکی هستند: 5-متیل تتراهیدروفولات.

هنگامی که عرضه محصول نهایی ناکافی باشد، عیوب در سطح میکروسکوپی ظاهر می شوند. کروموزوم ها به احتمال زیاد به اشتباه جدا می شوند که منجر به جنین های آنیوپلوئید می شود. حتی زمانی که تعداد کروموزوم‌ها طبیعی است، متیلاسیون غیرطبیعی همچنان می‌تواند جنین را از فعالیت فیزیولوژیکی طبیعی محروم کند.

ترانسپوزون ها مانند اسب های رام نشده درون ژنوم هستند. در شرایط عادی، متیلاسیون آنها را مهار می‌کند. وقتی گروه‌های متیل کمیاب هستند، مهارها شل می‌شوند. پایداری ژنومی شروع به از هم پاشیدن می کند.

تغییرات اپی ژنتیکی آرام هستند. آنها توالی DNA را تغییر نمی دهند، اما می توانند ژن های اصلی رشد را خاموش کنند. هنگامی که جنین فعالیت خود را از دست می دهد، نمی تواند ارتباط پایداری با آندومتر ایجاد کند.

مسیر فنی برای دور زدن گلوگاه متابولیک کجاست؟?

مکمل های سنتی در اینجا با یک گلوگاه فیزیکی مواجه می شوند. اسید فولیک معمولی کاملاً به تبدیل آنزیم MTHFR بستگی دارد. وقتی پلی‌مورفیسم‌های ژنی فعالیت آنزیم را مختل می‌کنند، صرفاً افزایش مصرف اسید فولیک مشکل ریشه‌ای را حل نمی‌کند.

این مانند یک ترافیک بزرگ در جاده اصلی است. فرستادن خودروهای بیشتر به یک جاده فقط ازدحام را بدتر می کند.

ممکن است مقادیر زیادی اسید فولیک متابولیزه نشده در خون انباشته شود. این مولکول‌ها ممکن است گیرنده‌های فولات روی سطح سلول را اشغال کنند و جذب و استفاده از مقدار کمی فولات فعال را سخت‌تر می‌کنند.

به همین دلیل است که ارائه مستقیم فرم نهایی به یک جهت جدید در مداخله تغذیه بالینی تبدیل شده است.

مکمل 5-متیل تتراهیدروفولات به طور مستقیم می تواند مرحله تبدیل MTHFR را به کلی دور بزند. گروه‌های متیل و مواد سنتز DNA مورد نیاز برای رشد جنینی می‌توانند به موقع تامین شوند. با این حال، انتخاب مکمل فرم نهایی مناسب، نیازمند توجه به چندین فاکتور فنی است.

پیکربندی استریوشیمیایی یکی از عوامل کلیدی تعیین کننده فعالیت است. شکل طبیعی آن، پیکربندی 6S 5-متیل تتراهیدروفولات است. سنتز شیمیایی می تواند به راحتی ناخالصی های بیولوژیکی پیکربندی 6R را تولید کند. بنابراین، فناوری استخراج 6S با خلوص بالا یک استاندارد غربالگری اولیه است.

ثبات به همان اندازه مهم است. 5-متیل تتراهیدروفولات آزاد بسیار مستعد اکسیداسیون و تخریب است. برای فعال ماندن در دمای اتاق باید با نمک های خاصی متصل شود. کریستالیزاسیون نمک کلسیم در حال حاضر یک محلول پایداری است که از طریق استفاده بالینی طولانی مدت تأیید شده است.

Magnafolate یکی از گزینه هایی است که با این معیارها مطابقت دارد. به عنوان یک ماده خام فولات فعال کلسیم 6S-5-methyltetrahydrofolate، از نظر پیکربندی فضایی با فرم فعال طبیعی موجود در بدن انسان مطابقت دارد. این ماده خام نیازی به تبدیل آنزیم های متابولیک وابسته به ژن ندارد. می تواند از سد روده مستقیماً وارد جریان خون شود و در کار میکروسکوپی تقسیم سلولی و متیلاسیون DNA شرکت کند.

کانال متابولیک در سطح سلولی دوباره باز می شود.

سارا بعداً به یک مکمل حاوی فولات فعال روی آورد. در سومین سیکل IVF، درجه مورفولوژیکی جنین مانند قبل بود.

این بار، جنین محکم کاشته شد.

دیدگاهی جدید در مورد غربالگری روتین در کمک باروری

مطالعه *ژنتیک انسانی* ارتباط واضحی بین پلی مورفیسم ژن و زنده ماندن جنین ایجاد کرد. آزمایش ژن MTHFR ارزش بالینی قوی در فناوری کمک باروری را نشان داده است.

این فقط خواندن یک منبع ژنی نیست. این یک ابزار مفید برای شناسایی بیمارانی است که در معرض خطر بالاتر شکست کاشت هستند. در طول چرخه های IVF، تنظیم استراتژی های مداخله تغذیه بر اساس آزمایش ژنتیکی ممکن است به انتخاب و کشت جنین هایی با فعالیت بیولوژیکی قوی تر کمک کند.

تغییر از اسید فولیک به فولات فعال، در اصل، یک سازگاری فنی با چندشکلی ژنتیکی انسان است. تصمیم گیری بالینی در پزشکی تولید مثل در حال حرکت عمیق تر به سطح مولکولی است.

پیشرفت پزشکی اغلب با دیدن تفاوت های کوچک به وضوح آغاز می شود - و دانستن اینکه چه زمانی باید مداخله کرد.

مراجع

[1] Enciso M، Sarasa J، Xanthopoulo L، و همکاران. پلی مورفیسم در ژن MTHFR بر زنده ماندن جنین و بروز آنیوپلوئیدی [J] تأثیر می گذارد. *ژنتیک انسانی*، 2016، 135(5): 555-568. doi:10.1007/s00439-016-1652-z.

[2] Yang B، Liu Y، Li Y، و همکاران. توزیع جغرافیایی پلی‌مورفیسم‌های ژنی MTHFR C677T، A1298C و MTRR A66G در چین: یافته‌های 15357 بزرگسال از ملیت هان [J]. *PLoS ONE*، 2013، 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] لیان زنگلین، لیو کانگ، گو جین هوا، چنگ یونگجی، و همکاران. خصوصیات بیولوژیکی و کاربردهای فولات و 5-متیل تتراهیدروفولات. *افزودنی های غذایی چین*، 2022، شماره 2.

اعلام خطر

مگنافولات^®فقط به عنوان ماده خام فولات فعال کلسیم 6S-5-methyltetrahydrofolate عرضه می شود. توصیه های تشخیصی یا درمانی را مستقیماً به مصرف کنندگان ارائه نمی دهد. هر تصمیمی در مورد مکمل فولات باید تحت راهنمایی یک پزشک متخصص یا متخصص تغذیه گرفته شود. شخصیت در این مقاله یک مورد تخیلی است که فقط برای کمک به خوانندگان در درک مکانیسم علمی ایجاد شده است. جزئیات بالینی در داستان در محدوده مرجع معمولا دیده می شود. هر گونه تفسیر علّی در این مقاله به شدت محدود به نتیجه‌گیری است که توسط ادبیات استناد شده پشتیبانی می‌شود و قولی برای اثربخشی محصول نمی‌دهد.