مایکل امسال 58 ساله است. سال‌ها، گزارش‌های معاینه فیزیکی او فشار خون و اعداد چربی را نشان می‌داد که اصلا بد نبود. اما در طول شش ماه گذشته، او پس از صعود به طبقه سوم شروع به احساس سفتی در قفسه سینه خود کرد. چند دقیقه استراحت باعث آرامش می شود. بعداً آنژیوگرافی کرونری انجام داد. نتیجه: بیماری سه رگ. سپس دوباره اعداد آشنا آمدند: فشار خون 135/85 میلی متر جیوه، کلسترول LDL 2.1 میلی مول در لیتر، هموسیستئین 11.5 میکرومول در لیتر. همه در محدوده قابل قبول بالینی. آزمایشات معمول به یک محرک آشکار اشاره نکردند. بعداً، پزشک او آزمایش فولات گلبول قرمز را اضافه کرد و غربالگری ژنتیکی را پیگیری کرد. در آن زمان بود که مایکل شروع به درک چیزی کرد: مشکل عروق کرونر او ممکن است به ماده مغذی مرتبط باشد که او همیشه تصور می کرد تا زمانی که به اندازه کافی از آن استفاده می کرد "پوشانده شده است".

این مورد به یک نشانگر اغلب نادیده گرفته شده در ارزیابی معمول خطر قلبی عروقی اشاره می کند - نشانگری که ممکن است ارزش تصمیم گیری واقعی داشته باشد.

▍ حتی زمانی که نشانگرهای معمول خوب به نظر می رسند، خطرات عروقی پنهان ممکن است همچنان وجود داشته باشد

در سال 2005، *Heart and Vessels* یک مطالعه مقطعی از شیراز، جنوب ایران منتشر کرد.^[1].

این مطالعه شامل 251 بیمار زیر 70 سال با بیماری عروق کرونر تایید شده از طریق آنژیوگرافی بود. آنها بر اساس میزان درگیری عروق کرونر گروه بندی شدند: بیماری تک عروقی، دو رگ یا سه عروقی. محققان غلظت هموسیستئین تام پلاسما، ژنوتیپ MTHFR C677T و گلبول قرمز 5-متیل تتراهیدروفولات (5-MTHF) را ثبت کردند. یک نکته اینجا مهم است. فولات پلاسما به راحتی تحت تأثیر رژیم غذایی اخیر قرار می گیرد. گلبول های قرمز حدود 120 روز زنده می مانند، بنابراین گلبول قرمز 5-MTHF ذخایر فولات طولانی مدت را در چند ماه گذشته بهتر منعکس می کند. یافته ساده بود: با افزایش تعداد عروق کرونر مبتلا، غلظت گلبول های قرمز 5-MTHF به طور قابل توجهی کاهش یافت (ANOVA، P<0.001). 

تجزیه و تحلیل رگرسیون جزئیات بیشتری را اضافه کرد. پس از اینکه هموسیستئین، ژنوتیپ MTHFR C677T و سایر عوامل خطر بیماری عروق کرونر در مدل گنجانده شد، گلبول قرمز 5-MTHF به طور مستقل با وسعت بیماری مرتبط باقی ماند (بتا = -0.002، P <0.001، مدل r² = 0.128). این مطالعه همچنین یک همبستگی منفی بین دو متغیر را گزارش کرد (R≈-0.36، P<0.001). در دیدگاه مرسوم، ارتباط بین فولات و سلامت قلب و عروق اغلب از طریق هموسیستئین توضیح داده می شود. Hcy بالا می تواند استرس اکسیداتیو را افزایش دهد، به اندوتلیوم عروقی آسیب برساند و خطر تصلب شرایین را افزایش دهد. اما این مجموعه داده چیز دیگری را نشان می دهد: حتی زمانی که هموسیستئین بالا نمی رود، ذخایر فعال طولانی مدت فولات ناکافی ممکن است همچنان با میزان بیشتری از درگیری عروق کرونر مرتبط باشد - مستقل از سطح Hcy، ژنوتیپ MTHFR و عوامل خطر معمول. هر خطری در پانل لیپیدی ظاهر نمی شود.

▍ گلبول قرمز 5-MTHF: ذخیره طولانی مدت عروق خونی

5-MTHF شکل فعالی است که از طریق آن فولات در متابولیسم تک کربنی شرکت می کند. این به متیلاسیون هموسیستئین به متیونین کمک می کند و در تولید دهنده های متیل مانند S-adenosylmethionine نقش دارد. دیواره عروقی بیش از رسوب کلسترول با آن سروکار دارد. استرس اکسیداتیو، التهاب مزمن، و نوسانات در عملکرد اندوتلیال همگی می توانند به تشکیل پلاک و باریک شدن آن کمک کنند. مطالعات حیوانی و سلولی سرنخ هایی را ارائه می دهد. کلسیم 6S-5-متیل تتراهیدروفولات در مدل های آسیب ایسکمیک مغزی نشان داده شده است که فعالیت گلوتاتیون پراکسیداز و سوپراکسید دیسموتاز را افزایش می دهد، در حالی که سطوح مالون دی آلدئید را کاهش می دهد.^[2]. در مدل‌های التهابی، جذب نوتروفیل‌ها و ماکروفاژها به محل‌های التهابی را کاهش داد و آزادسازی عوامل پیش‌التهابی مانند IL-6، IL-1β و TNF-α را کاهش داد. برخی از مشاهدات بالینی همچنین دریافتند که بیمارانی که مداخله 5-MTHF دریافت می‌کنند، سطح پروتئین واکنش‌گر C کمتری نسبت به افرادی که اسید فولیک معمولی مصرف می‌کنند در 24 و 55 ماه پیگیری دارند. این یافته ها را نباید صرفاً به ادعاهایی در مورد اثرات هر محصول خاص تعمیم داد. با این حال، آنها به توضیح یک پدیده کمک می کنند: گلبول قرمز 5-MTHF فقط یک عدد تغذیه ای جدا نیست. این بیشتر شبیه یک ذخیره متابولیک است که رگ های خونی هنگام مواجهه با فشار اکسیداتیو و التهابی طولانی مدت از آن استفاده می کنند. وقتی این ذخیره کم باشد، سیستم بیشتر تحت فشار قرار می گیرد.

▍ چرا فولات فعال ممکن است حتی پس از مصرف اسید فولیک معمولی همچنان کم باشد

اسید فولیک معمولی نمی تواند بلافاصله پس از ورود به بدن توسط سلول ها استفاده شود. قبل از اینکه در نهایت به 5-MTHF تبدیل شود و وارد متابولیسم تک کربنی شود، باید چندین مرحله کاهش و متیلاسیون را طی کند. به عبارت دیگر، اسید فولیک معمولی باید قبل از تبدیل شدن به 5-MTHF تبدیل شود و آنزیم MTHFR مسئول بخشی از این فرآیند تبدیل است.

در سال 2013، یانگ بی و همکارانش بیش از 15000 بزرگسال چینی هان را تجزیه و تحلیل کردند.^[2]. آنها دریافتند که پلی مورفیسم های ژنتیکی مرتبط با متابولیسم فولات - از جمله MTHFR C677T، A1298C، و MTRR A66G - به طور گسترده در جمعیت توزیع شده است. در برخی مناطق، نسبت افراد دارای ژنوتیپ هموزیگوت C677T TT به حدود یک چهارم رسید. هنگامی که فعالیت آنزیم MTHFR تحت تأثیر چندشکلی های ژنتیکی قرار می گیرد، کارایی تبدیل اسید فولیک معمولی به 5-MTHF ممکن است محدود شود. در آن زمان است که شکافی ظاهر می شود: فردی در حال مصرف اسید فولیک است، اما ذخیره فولات فعال گلبول قرمز خون او بر این اساس افزایش نمی یابد. اسید فولیک متابولیزه نشده عامل دیگری است که باید تماشا کنید. هنگامی که مصرف منظم اسید فولیک زیاد باشد، یا زمانی که ظرفیت تبدیل محدود است، اسید فولیک متابولیزه نشده ممکن است در خون تجمع یابد. مطالعات حیوانی مرتبط نشان می دهد که اسید فولیک مصنوعی با دوز بالا ممکن است با یافته های نامطلوب مرتبط با رشد قلبی عروقی در مدل های خاص مرتبط باشد. افراد میانسال و مسن اغلب با خطر کمبود ویتامین B12 روبرو هستند، بنابراین ارزیابی وضعیت B12 در زندگی واقعی زمانی که اسید فولیک معمولی در مقادیر زیاد در دراز مدت مصرف می شود، اهمیت دارد. مشکل ممکن است این نباشد که فولات مصرف شده است یا خیر. ممکن است بدن بتواند پس از مصرف آن را به آرامی تبدیل کند یا خیر.

▍ نحوه تفکر در مورد فولات فعال: سه بعد که باید در نظر بگیرید

برای افرادی که به طور مداوم فولات گلبول قرمز پایین، تنگناهای متابولیکی MTHFR احتمالی، یا هموسیستئین بالا دارند، چندین عامل ارزش بررسی با هم دارند. فولات سرم به راحتی تحت تأثیر رژیم غذایی اخیر قرار می گیرد. فولات گلبول قرمز برای مشاهده وضعیت فولات در یک دوره زمانی بهتر است، بنابراین می توان ابتدا از آن برای ارزیابی ذخایر بلندمدت استفاده کرد. ژنوتیپ MTHFR، هموسیستئین، ویتامین B12 و ویتامین B6 به بهترین وجه با هم تفسیر می شوند. پس زمینه متابولیک گسترده تر اهمیت دارد.

اسید فولیک معمولی نیاز به تبدیل دارد. 5-MTHF شکل فعال است و می تواند بخشی از محدودیت مربوط به MTHFR را دور بزند. برای افرادی که کارایی تبدیل آنها نامشخص است، فولات فعال گزینه ای است که ارزش بحث را دارد. هنگامی که به خود ماده نگاه می کنیم، پایداری، کنترل ناخالصی و ویژگی های آزادسازی درون بدن همگی سزاوار توجه هستند. 5-MTHF نسبتاً واکنشی است. اگر پایداری آن در طول پردازش و ذخیره سازی کافی نباشد، فعالیت حفظ شده در زمان مصرف واقعی ممکن است تحت تأثیر قرار گیرد. به عنوان مثال شکل کریستال C کلسیم 6S-5-methyltetrahydrofolate را در نظر بگیرید. تحقیقات موجود نشان می دهد که فرم کریستال C می تواند بیش از 48 ماه در دمای اتاق پایدار بماند. مطالعات فارماکوکینتیک نشان می‌دهد که میانگین زمان اقامت حدود 3.7 ساعت است که نشان‌دهنده ماندن نسبتا طولانی‌تر در بدن و رهاسازی پایدارتر است.^[3]. از نظر کنترل ناخالصی، محصول اکسیداسیون 5-MTHF JK12A اثرات نامطلوب مرتبط با دوز را در مدل‌های جنین گورخرماهی نشان داده است. مطالعات روی فرم کریستال C ایمنی و کنترل چنین ناخالصی ها را ارزیابی و مورد بحث قرار داده است. مگنافولات، شکل کریستال C کلسیم 6S-5-متیل تتراهیدروفولات، یکی از نمونه های این نوع مواد است. این بحث در مورد استانداردهای کیفیت مواد تشکیل دهنده است. نباید به عنوان یک نوید از هر نتیجه بالینی خوانده شود.

▍ چک لیست متابولیسم قلبی عروقی

مایکل بعداً تحت مراقبت متخصص قلب خود به درمان استاندارد ادامه داد. پزشک او فولات گلبول قرمز، هموسیستئین، ویتامین B12 و نتایج ژنتیکی او را با هم بررسی کرد، سپس برنامه تغذیه او را تنظیم کرد. چند ماه بعد، فولات گلبول قرمز او به محدوده هدف پیگیری بازگشته بود. داستان مایکل فقط برای کمک به توضیح مکانیسم اینجاست. نباید به عنوان دلیل علّی تلقی شود. آنچه واقعا مفید است این چک لیست است:

هنگام ارزیابی خطر عروقی، فقط به فشار خون، چربی خون و گلوکز خون توجه نکنید. برای افرادی که قبلاً بیماری عروق کرونر، سابقه خانوادگی قوی، افزایش هموسیستئین یا مکمل فولات طولانی مدت با نشانگرهای نامطلوب دارند، پرسیدن چهار سؤال دیگر در طول بررسی ممکن است کمک کند:

• آیا فولات گلبول قرمز کافی است؟  

• آیا گلوگاه متابولیک MTHFR وجود دارد؟  

• آیا ویتامین B12 کم است؟  

• آیا فرم مکمل باید از «مواد خام» به «شکل فعال» تغییر کند؟  

به زبان ساده، به معنای نگاه کردن به متابولیسم از زاویه کاملتر است. اسید فولیک معمولی مانند مواد خام است. فولات فعال مانند یک محصول نهایی است که مراحل اصلی پردازش را طی کرده است. خط مونتاژ متابولیک برخی افراد به طور موثر کار نمی کند. ارائه مستقیم فرم تمام شده می تواند یکی از راه های حمایت از تغذیه و در عین حال دور زدن تنگنا باشد.

مراجع

[1] صادقیان س، فلاحی ف، سالاری فر م، و همکاران. ارتباط گلبول قرمز 5- متیل تتراهیدروفولات و شدت بیماری عروق کرونر: یک مطالعه مقطعی از شیراز، جنوب ایران [J]. *قلب و عروق*، 2005، 20(5): 202-207.

[2] Yang B، Liu Y، Li Y، و همکاران. توزیع جغرافیایی پلی‌مورفیسم‌های ژنی MTHFR C677T، A1298C و MTRR A66G در چین: یافته‌های 15357 بزرگسال از ملیت هان [J]. *PLoS ONE*، 2013، 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] سارا لیان، مایکل لیو، گریس گو، دیوید چنگ، و همکاران. ویژگی های بیولوژیکی و کاربردهای اسید فولیک و 5-متیل تتراهیدروفولات. *افزودنی های غذایی چین*، 2022 (2).

اعلام خطر

مگنافولات^®تنها به عنوان یک ماده فعال فولات، کلسیم 6S-5-methyltetrahydrofolate عرضه می شود. هدف آن ارائه مشاوره تشخیصی یا درمانی مستقیماً به مصرف کنندگان نیست. هر تصمیمی در مورد مکمل فولات باید تحت راهنمایی یک پزشک متخصص یا متخصص تغذیه گرفته شود. شخص در این مقاله یک مورد تخیلی است که فقط برای کمک به خوانندگان در درک مکانیسم علمی استفاده می شود. داده های دقیق در داستان در محدوده مرجع بالینی معمولاً دیده می شود. هر گونه تفسیر علّی در این مقاله کاملاً محدود به نتایجی است که قبلاً توسط ادبیات ذکر شده پشتیبانی شده است و قول اثربخشی برای هیچ محصولی را ایجاد نمی کند.